白丝 萝莉 肺神经内分泌肿瘤在第 5 版 WHO 胸部肿瘤中的分类变化趋势及会诊术语的使用
2021年5月外洋癌症商量机构(International Agency for Research on Cancer , IARC) 出书《WHO 胸部肿瘤分类》（ 简称第5版 WHO 胸部肿瘤），其中肺神经内分泌肿瘤的分类变化较大对肿瘤流行病学、病因学、组织学和分子遗传学等进行更谨防的陈说，为病领悟诊提供更多参考和建议，展示了现阶段的商量进展，为临床履行提供率领。
第 5 版 WHO 肺神经内分泌肿瘤大部分保留了第 4 版 WHO 的原有分类，并建议将该类病变定名与胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms , Pan NENs )分类 一致的部分并应用用会诊术语，举例肺的典型类癌( typical carcinoids , TC) /神经内分泌肿瘤 G1 ( neuroendocrine tumors grade 1 , NET-G1) , 非典型类癌( atypical carcinoids , AC) /NET G2 。肺大细胞神经内分泌癌(large-cell neuroendocrine carcinoma of the lung , LCNEC) 和肺小细胞癌 ( small cell lung cancer , SCLC)分化较差，对应于胰腺神经内分泌癌，但在肺肿瘤回报中仍应使用“小细胞（肺）癌 ”和“大细胞神经内分泌癌 ”会诊术语，而不是 “神经内分泌癌，然后是亚型（如肺神经内分泌癌，小细胞癌亚型或大细胞神经内分泌癌亚型）。该部分的目次编排也有改变，按先行者病变至恶性肿瘤的规定编排，体现该谱系肿瘤的进展经过。
1宽裕性特发性肺神经内分泌细胞增生( diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia , DIPNECH)
第 4 版 WHO 胸部肿瘤分类将 DIPNECH 归为浸润前病变(preinvasive lesion) , 第 5 版 WHO 胸部肿瘤分类将其改名为先行者病变(precursor lesion) , 界说未作念大的改变白丝 萝莉，均为肺神经内分泌细胞的厉害性／多灶性增生，该增生可局限于气说念的基膜内，也不错冲破基膜酿成微弱瘤( tumourlets ) 。经常咱们以为冲破基膜是浸润(invasive) 的阐扬，将DIPNECH 称为先行者病变(precursor)似乎更为贴切。第5版 WHO 胸部肿瘤分类中 DIPNECH 的发生、发展和会诊表率形色更为谨防， 如神经内分泌细胞增生是在细支气管黏膜上皮基膜内，出现5个神经内分泌细胞呈单个或小簇状( singly or in clusters ) 增生；当增生累及3个及以上的细支气管时，即可称为多灶性神经内分泌细胞增生。当神经内分泌细胞呈结节状增生，并骚扰到细支气管壁外不及 5mm时，则称为微弱瘤( tumor- lets ) 。上述多灶性神经内分泌细胞增生、微弱瘤均属于DIPNECH , 其还可见细支气管纤维化伴管腔忐忑或缩窄性细支气管炎。DIPNECH的会诊必须是手术切除标本，而在小活检标本中弗成明确会诊。
第 3 版 WHO 胸部肿瘤分类将微弱瘤界说为最大径为 2~ 5 mm 的肿瘤。第 4 版 WHO 胸部肿瘤分类将微弱瘤界说最大径为 < 5 mm 的肿瘤，且规模不清，伴不章程、浸润性角落和赫然间质纤维化。第 5 版 WHO 胸部肿瘤分类则形色微弱瘤为“浸润到细支气管壁除外，< 5 mm 的神经内分泌细胞结节性增生”（图 1)。国内在肺神经内分泌肿瘤的会诊术语上“习尚地”使用微弱类癌(carcinoid tumorlets),以区别略 > 5 mm 的“小”类癌 。凭据第 4 、5 版 WHO 胸部肿瘤分类的术语变化，tumorlets 取代了 carcinoid tumorlets,咱们以为将在肺的神经内分泌肿瘤中称“tumorlets”为微弱类癌，而非小瘤或微弱瘤，更为稳妥，易于知晓和具有谱捆绑合性。类比胰腺神经内分泌肿瘤分类，将微弱神经内分泌肿瘤(<5 mm ) 定名为神经内分泌微腺瘤 (neuroendocrine microadenomas) , 其大部分为非功能性神经内分泌肿瘤。
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2 肺的类癌／神经内分泌肿瘤
类癌/NETs是一类分化难懂具有器官样结构的神经内分泌恶性肿瘤,包括TC和 AC,其界说和会诊表率与第4版WHO胸部肿瘤分类互异无显耀性,两者组织学特征基本交流,凭据核分裂象计数和是否存在点､灶状坏死进行阔别｡形态学上强调神经内分泌形态学“器官样”滋长形式,包括小梁状､菊形团､岛状､栅栏状､丝带状､滤泡状､假腺状或实性摆列形式(图 2),而真性腺腔或乳头状结构并不常见｡值得持重的是约90%的神经内分泌肿瘤发生于支气管肺和胃肠胰,因为两者形态学雷同度较高,是以理念上将神经内分泌肿瘤纳入一个通用的分类,减少各系统间神经内分泌肿瘤会诊的不一致性,成心于率领临床医生采用合理的调节有遐想｡胃肠胰神经内分泌肿瘤分为高分化的NETs和低分化的 NECs,分裂对应支气管肺神经内分泌肿瘤中的TC､AC､SCLC和 LCNEC｡第 5版 WHO消化系统肿瘤分类中,PanNETs凭据核分裂象计数和 Ki-67增殖指数分为 G1､G2､G3三个级别｡NETG3为新增级别,核分裂象计数､Ki-67增殖指数阈值与 NECs交流,但形态学､分子遗传特征与NETs雷同,与 NECs互异较大,坏死弗成行为分级的参考因素｡第4版 WHO消化系统肿瘤分级中,NECs被界说组织学分级为 G3的肿瘤,新的分级系统照旧取消这一倡导,对NECs不再进一步分级｡商量表露,PanNETG3患者的临床预后比 PanNETG1､G2差,比 NECs预后好,对临床调节有率领意旨,标明 NETG3分级的合感性与实用性｡支气管肺 NET包含 2种类型:TC､AC分裂对应 PanNETs中 G1和G2,两者通过核分裂象计数(<2个/2mm2 或2~10个/2mm2 )和坏死进行阔别,Ki-67增殖指数阔别意旨较小,与 PanNETs的分级表率略有相差｡诚然第 5版 WHO胸部肿瘤分类中莫得 NETG3,然而说起迥殊的肿瘤:既有明确的 AC形态学特征,又出现核分裂象计数 >10个/2mm2 和(或)Ki-67增殖指数 >30%归为 LCNEC,因其基因谱系改变和临床预后均与传统意旨上的 LCNEC不一致,故更访佛于 PanNETG3｡Oka等也发现一部分核分裂象计数 >10个/2mm2､分化难懂且具有类癌组织学特征的病例,患者预后较差,归入 NETG3可能成心于患者的临床调节｡文件报说念,Ki-67增殖指数可能比核分裂象计数能更好地揣测患者预后,尤其是在小活检和挤压标本中,Ki-67增殖指数比核分裂象计数更容易获取,易于在 AC病例中阔别 NETG3患者｡现在,因为商量者们尚未结束共鸣,是以第 5版 WHO胸部肿瘤分类建议在会诊时添加疑望,发挥其组织学特征,回报核分裂计数和 Ki-67增殖指数供临床医生参考｡会诊术语“类癌,非专指(nototherwise specified,NOS)”仅用于肺肿瘤原发灶/改革灶的小活检标本和细胞学标本｡因为取材的局限性,是以不宜径直会诊为TC或AC,经常使用“类癌,NOS”或“改革性类癌,NOS”,回报中需注明每2mm2的核分裂计数､坏死(点灶状或厉害性坏死)和 Ki-67增殖指数｡图片
3 SCLC 诚然第 5 版 WHO 胸部肿瘤分类对 SCLC和 复合型 SCLC的界说、形态学进行更为谨防的形色，然而未作念原则上改变。病理医生在会诊该部分患者应注 意 识 别 “转 化 性 SCLC ”, 其主要指一些伴 EGFR 突变的晚期肺腺癌患者，经EGFR-TKI 调节后出现耐药，同期肿瘤的病理类型滚动为SCLC 。有商量发现，滚动性 SCLC 在组织学、分子遗传特征和临床阐扬等，与经典型的 SCLC 具有一定的雷同性，但滚动性 SCLC 病情进展赶快，预后差。要是能勾通患者调节史会诊滚动性 SCLC , 对临床后续科罚约略有较大匡助。神经内分泌肿瘤的免疫表型：第 5 版 WHO 胸部肿瘤分类将胰岛素瘤关系卵白 1 ( insulinoma-associated protein 1 , INSM1)行为新的标记物，不仅被以为是肺神经内分泌肿瘤 最明锐的标记物，况兼在阔别 SCLC 与非 SCLC 具有较高的特异性(95% ) , 保举行为神经内分泌肿瘤的一线标记物（图 3) 。图片
4 LCNEC 第 3 版 WHO 胸部肿瘤分类将LCNEC 行为大细胞的特殊亚型,第 4 版 WHO 胸部肿瘤分类将其归入神经内分泌肿瘤,包括 LCNEC 与复合型 LCNEC ｡第 5 版 WHO 胸部肿 瘤分类以为 LCNEC 也可能是由 EGFR-TKI 调节后 EGFR 突变型肺腺癌滚动的,与滚动性 SCLC 比较,LCNEC 发生率较低｡第 5 版 WHO 胸部肿瘤分类将 LCNEC 分为 2 型:(1) Ι 型 LCNEC 的基因组谱为 TP53 和 STK11/KEAP1的共突变,转录谱为 ASCL1 ､DLL3基因高抒发,NOTCH 通路下调;(2)Ⅱ型 LCNEC 的基因组谱为 TP53 ､RB1 的共突变,转录谱为ASCL1 ､DLL3 基因低抒发,NOTCH 通路上调｡诚然Ι型 LC- NEC 的基因组谱与 SCLC 略有不同,然而转录谱皆备一致;Ⅱ型 LCNEC 基因组谱与 SCLC 皆备交流,转录谱与 SCLC 相背｡该发现可能为临床寻找不同亚型 LCNEC 的靶向调节提供参考｡LCNEC 吞并其他非小细胞肺癌,第 4 版 WHO 胸部肿瘤分类提议当 LCNEC 与腺癌､鳞状细胞癌､巨细胞癌或梭形细 胞癌因素搀杂时,每种因素的占比无论若干,均可会诊为“复合型 LCNEC ”; 要是搀杂因素为 SCLC 时,就会诊为“复合型 SCLC ”｡第 5 版 WHO 胸部肿瘤分类明确“复合型 SCLC ”的会诊表率:(1) SCLC 与腺癌､鳞状细胞癌､巨细胞癌或梭形细胞癌因素搀杂时,可径直会诊为复合型 SCLC;(2)SCLC 作 为主要因素与 LCNEC 或大细胞癌搀杂时,第 2 种因素占比 需达10% 以上才可会诊为“复合型 SCLC ”｡为了不欺凌倡导,第 5 版 WHO 胸部肿瘤分类提议 LCNEC 行为主要因素与 SCLC 搀杂时,SCLC 无论占比若干,均会诊为复合型 SCLC 与 LCNEC(图 4) ｡有商量发现,LCNEC 和非小细胞肺癌因素搀杂存在与克隆关系,属于表型的分化而非“碰撞瘤 ”｡图片
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５ 小结 本文详尽了支气管肺神经内分泌肿瘤的分类商量和发展趋势，在胃肠胰神经内分泌肿瘤分类框架下默契并归纳支气管肺神经内分泌肿瘤的会诊术语变化：(1) 进 一 步明确DIPNECH 行为神经内分泌肿瘤的先行者病变，肺的微弱类癌访佛于胰腺神经内分泌微腺瘤；神经内分泌细胞增生是指=5 个神经内分泌细胞单个或簇状聚会。(2) TC 、AC 对应于NET G1 、NET G2 , 部分 AC 有可能对应 NET G3 , 保举在会诊中并应用用 NET G1 、NET G2 , 成心于临床医生分层调节。(3)SCLC 、LCNEC 特殊于 Pan NECs , 会诊中应保留原会诊术语；如 LCNEC 为主要因素与 SCLC 搀杂存在时，SCLC 因素占比无论若干，均会诊为“复合型 SCLC 与 LCNEC ”。(4) 明确神经内分泌分化的形态学特征，保举采选新的免疫组化标记物(INSM1)和肺神经内分泌肿瘤 “NOS ”的使用原则。总而言之，咱们谨防先容第 5 版 WHO 肺神经内分泌肿瘤分类的更新试验及对分类变化的浅显意识，以供同仁参考与指正。开端：临床与实验病理学杂志,2023,39(11):1297-1300. 本站仅提供存储办事，整个试验均由用户发布，如发现存害或侵权试验，请点击举报。